Tez Arşivi

Tez aramanızı kolaylaştıracak arama motoru. Yazar, danışman, başlık ve özetlere göre tezleri arayabilirsiniz.


İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

2002

3-Fenil-6-metil-4(3H)-kinozolinon-2-ilmerkaptoasetik asid hidrazid-hidrazonların sentezi ve yapılarının aydınlatılması

Synthesis and characterization of 6-methyl-3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-ylmercaptoacetic acid hydrazide-hydrazones

Bu tez, YÖK tez merkezinde bulunmaktadır. Teze erişmek için tıklayın. Eğer tez bulunamazsa, YÖK Tez Merkezi'ndeki tarama bölümünde tez numarasını arayabilirsiniz. Tez numarası: 117999

Tezi Bul
Özet:

ÖZET 4(3H)-Kinazolinon halkası içeren bileşiklerin taşıdıkları sübstitüentlere bağlı olarak antibakteriyel, antifungal, antitüberküler, antikonvülsan, antiinflamatuvar gibi değişik biyolojik etkilerinin olduğu bilinmektedir. Hidrazid-hidrazon yapısındaki bileşiklerin de birçok farmakolojik etkilerinin bulunması bizleri bu konu ile çalışmaya yöneltti. Bu çalışmada, 5-metilantranilik asidin fenil isotiyosiyanat ile reaksiyonundan kazanılan 3-fenil-6-metil-4(1H,3H)-kinazolinon-2-tiyon (madde A) önce potasyum karbonat karşısında etil bromoasetat ile DMF içinde ısıtılarak 3-fenil-6-metil-4(3H)- kinazolinon-2-ilmerkaptoasetik asid etil esteri (madde B) sonra bu bileşiğin absolü etanollü ortamda hidrazin hidrat ile reaksiyonundan 3-fenil-6-metil-4(3H)-kinazolinon- 2-ilmerkaptoasetik asid hidrazid (madde C) elde edilmiştir. Bu maddenin değişik aldehidlerle, örneğin benzaldehid, 4-metilbenzaldehid, 2-hidroksibenzaldehid, 3-metoksi- ve 4-metoksibenzaldehid, 2,5-dimetoksibenzaldehid, 4-hidroksi-3-metoksi- benzaldehid(vanilin), 4-hidroksi-3-etoksibenzaldehid(etoksivanilin), 5-bromo-2-hidroksi- benzaldehid, 4-bromobenzaldehid, 4-klorobenzaldehid, 3,4-diklorobenzaldehid, 4-floro- benzaldehid, 4-triflorometilbenzaldehid, 2-nitro- ve 4-nitrobenzaldehid ve 5-nitro- furfuraldiasetat, absolü etanollü ortamda ısıtılarak 3-fenil-6-metil-4(3H)-kinazolinon-2- merkaptoasetik asid arilidenhidrazid yapısında 17 yeni bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bileşiklerin yapıları elementel analiz, UV, İR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektral verileri ile kanıtlanmıştır. UV spektrumlarında saptanan absorpsiyon maksimumlarının ana yapıdan ileri geldiği ve hidrazid grubuna ariliden artığının bağlanması ile belirgin bir değişiklik olmadığı ancak ariliden grubunun taşıdığı sübstitüente bağlı olarak (elektron çeken ya da veren, kromoforik ya da oksokromik gruplar) az veya çok batokromik kayma olduğu gözlenmiştir. Maddelerin KBr içinde alınan İR spektrumlarında ortak yapıya ait bandlar yanı sıra her maddeye özgü bandlar beklenen frekanslarda saptanmıştır.Bileşiklerde laktam karbonili 1697-1667, amid karbonili 1693-1641 ve CH=N gerilme bandı 1620-1606 cm'1 arasında gözlenmiştir. 1H-NMR spektrumlarının değerlendirilmelerinde, -CH=N- bağı etrafındaki serbest dönmenin sınırlı olması nedeniyle, bileşiklerin E ve Z izomerler karışımı olduğu163 saptanmıştır. Maddelerin DMSO-d6 içinde alınan 1H-NMR spektrumlarında singlet olarak pik vermesi gereken S-CH2CO, CH=N ve CONH gruplarına ait sinyallerin iki singlet olarak ve integral değerlerinin toplamının sırasıyla 2H, 1H ve 1H olarak gözlenmesi izomer karışımı olduğunu doğrulamaktadır. Singlet çiftlerindeki integral değerlerinden izomer oranları hesaplanmıştır. E yapısı, grupların birbiri üzerine en az sterik etkisi olan, düşük enerjili en kararlı yapıdır. Bu nedenle yüzde oranı yüksek olan isomerin E isomeri olduğu kabul edilmiştir. Bileşiklerde, SCH2CO protonları 3.24-4.00 ve 3.97-4.47 ppm arasında integral değerleri toplamı 2H eşdeğer iki singlet, CH=N protonları 7.90-8.42 ve 8.11-8.68 ppm arasında 1H integral değerinde iki singlet, CONH protonları ise çoğunlukla 11.35-12.01 ve 11.43-12.12 ppm arasında 1H integral değerinde iki singlet olarak gözlenmektedir. Kinazolinonun 3-konumundaki fenil protonları 7.39-7.70 ppm arasında multiplet, kinazolinon C5-H 7.87-7.88 ppm de singlet, kinazolinon C8-H ve C7-H protonları çoğunlukla birbirleriyle orta etkileşime uğrayarak C8-H 7.38-7.45, C7-H 7.44-7.49 ppm arasında iki ayrı dublet halinde gözlenmiştir. 2,5,6 ve 11 maddelerinin 13C-NMR proton decoupled ve APT spektrumlarında da, bileşiklerin E ve Z izomerler karışımı olması nedeniyle 1H-NMR da olduğu gibi SCH2CO, CH=N ve CONH grupları karbonları iki ayrı pik halinde gözlenmektedir. SCH2CO grubunun metilen karbonları 34.00-34.94 ve 35.18-36.21, azometin karbonları 138.76-145.81 ve 142.15-146.77 ve CONH karbonil karbonu 163.17-164.23 ve 168.43- 1 69.43 ppm'ler arasında saptanmıştır. Bileşiklerin (1-17) kütle spektrumlarında moleküler iyon pikleri bileşiklerin molekül ağırlıklarını doğrulamıştır. Bileşiklerde literatür verilerine uygun olarak CO-NH veya N-N bağından kopma ya da S-CH2 bağının kopma veya kinazolinon halkasının 2- konumuna bağlı tiyoeter bağı ve amid koparken kalan grubun halkaya bağlanması ile yürüyen ortak 4 parçalanma yolu gözlenmektedir. Amid bağının kopması ile oluşan m/z 309 iyonu 1-8 ve 10-15 maddelerinde temel pik, S-CH2 bağının kopması ile oluşan m/z 267 iyonu da madde 9 ve 17 de temel pik olarak gözlenmektedir. Hidrazid ve hidrazid-hidrazonlarının antitüberküler, antibakteriyel ve antifungal etkilerinin olduğu dikkate alınarak, 2-17 bileşiklerinin Fakültemiz Mikrobiyoloji Anabilim Dalında Staphylococcus aureus ATCC 6538, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Escherichia coli ATCC 8739, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352, Pseudomonas aeruginosa ATCC 1539, Proteus mirabilis ATCC 14153, Salmonella typhi, Shigella flexneri, Candida albicans ATCC 10231 suşlarına karşı antimikrobiyel164 etkileri araştırılmış ve aktif olmadıkları saptanmıştır. Ayrıca 2-17 bileşiklerinin Mycobacterium Tuberculosis H37RV suşuna karşı antitüberkuloz aktivitesi de BACTEC Radyometrik Hassasiyet Test Yöntemine göre araştırılmış ancak 6.5 uglm konsantrasyonlarda etkin olmadıkları saptanmıştır.

Summary:

SUMMARY Compounds containing the 4(3H)-quinazolinone ring, have been reported to possess different biological activities such as antibacterial, antitubercular, anticonvulsant and antiinflammatory activity, depending on the substituents of the ring system. In addition, hydrazide-hydrazones are reported to demonstrate various pharmacological activities. In view of the above considerations we planned the present study to further investigate this ring system. In this research, 3-phenyl-6-methyl-4(1H,3H)-quinazolinone-2-thione (compound A), synthesized from reaction of 5-methylantranilic acid with phenyl isothiociyanate, was reacted with ethyl bromoacetate in the presence of potassium carbonate in DMF to yield 3-phenyl-6-methyl-4(3H)-quinazolinone-2- ylmercaptoaceticacid ethyl ester (compound B). Subsequent treatment of compound B with hydrazine hydrate in absolute ethanol afforded 3-phenyl-6-methyl-4(3H)- quinazolinone-2-ylmercaptoacetic acid hydrazide (compound C). Compound C was reacted with aldehydes (benzaldehyde, 4-methyl-, 2-hydroxy-, 3-methoxy-, 4-methoxy-, 2,5-dimethoxy-, 3-methoxy-4-hydroxy-, 3-ethoxy-4-hydoxy-, 5-bromo-2-hydroxy-, 4-bromo-, 4-chloro-,3,4-dichloro-, 4-fluoro-, 4-trifluoro-, 2-nitro-, 4-nitrobenzaldehyde and 5-nitrofurfuraldiacetate) in absolute ethanol to obtain seventeen new hydrazide- hydrazones. The structures of the synthesized compounds were elucidated using elemental analysis and UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR and Mass spectrometry. The maxima observed in the UV spectra were associated with the parent molecule and incorporation of the arylidene moiety brought about no significant change. Only slight bathochromic shifts were observed in compounds where the arylidene moiety had electron donating and electron attracting (oxochromic, chromophoric) groups. The solid state IR spectra (KBr) showed the common bands as well as specific bands attributed to certain groups of each compound in the expected frequencies. In the compouds, the lactam carbonyl was observed in 1697-1667, the amide carbonyl was observed in 1693-1641 and the CH=N stretching was observed in the 1620-1606 cm-1 region.166 The 1H-NMR spectra in DMSO-d6 revealed the existence of two isomers. Restricted rotation about the -CH=N- linkage led to the formation of E and Z isomers. Thus the resonances associated with the S-CH2CO, CH=N and CONH were observed as two singlets which integrated to give 2H, 1H, and 1H, respectively. The isomeric ratio was calculated using the integral values of the peak pairs. The dominating isomer was assigned to the E structure, where the steric effects of the functional groups were minimum. It was also the more stable structure with lower energy. In the compounds the SCH2CO protons resonated as two singlets at 3.24 - 4.00 and 3.97 - 4.47 ppm which integrated to give 2H; the CH=N protons resonated at 7.90 - 8.42 and 8.11 - 8.68 ppm as two singlets giving 1H and the CONH protons resonated at 11.35- 12.01, 11.43-12.12 ppm as two singlets giving 1H. The protons of the phenyl at the 3 position of quinazolinones resonated between 7.39 - 7.70 ppm as a multiplet; C5-H proton resonated between 7.87 - 7.88 ppm as a singlet; C8-H proton resonated at 7.38 - 7.45 and C7-H proton resonated at 7.44 - 7.49 ppm as two different doublets due to ortho interactions. Like in the 1H-NMR spectra, in 13C-NMR proton decoupled and APT spectra of the compounds 2, 5,6 and 11, the resonances of the SCH2CO, CH=N and CONH carbons were observed as two peaks because of the existence of both E and Z isomers. The methylene carbons of SCH2CO were observed at 34.00 - 34.94 and 35.18 - 36.21; the azomethine carbons were observed at 138.76 - 145.81 and 142.15 - 146.77 and the carbonyl of CONH was observed at 163.17 - 164.23 and 168.43 - 169.43 ppm. The molecular ion peaks in the MS of the compounds (1-17) confirmed their molecular weights. In accordance with the literature, the compounds fragmented via four common routes the first and second of which involved the cleavage of CO-NH or the N-N bond.The third and fourth involved the cleavages of SCH2 or the thioether and amide linkage at the the 2 position of quinazolinone followed by the binding of the rest of the side chain to the ring. The cleavage of the amide bond gave the fragment at m/z 309 as the base peak in compounds 1-8 and 10-15, and the cleavage of the SCH2 bond gave the fragment at m/z 267 as the base peak in compounds 9 and 17. In line with the reports that stated hyrazides and hyrazide-hydrazones possessed antitubercular, antibacterial and antifungal activities, compounds 2-17 were tested against Staphylococcus aureus ATCC 6538, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Escherichia coli ATCC 8739, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352,167 Pseudomonas aeruginosa ATCC 1539, Proteus mirabilis ATCC 14153, Salmonella typhi, Shigella flexneri and Candida albicans ATCC 10231 at the Pharmaceutical Microbiology Department of our faculty. No significant activity was observed agaist the selected microorganisms. Compounds 2-17 were also tested against Mycobacterium Tuberculosis H37RV employing the BACTEC radiometric sensitivity test but were found inactive at 6.5 ng/ml.