Tez Arşivi

Tez aramanızı kolaylaştıracak arama motoru. Yazar, danışman, başlık ve özete göre tezleri arayabilirsiniz.


Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı

5-fluorourasil toksisitesinin farmakogenetik yönden araştırılması

Investigation of 5-fluorouracil toxicity in respect of pharmacogenetics

Teze Git (tez.yok.gov.tr)

Bu tezin tam metni bu sitede bulunmamaktadır. Teze erişmek için tıklayın. Eğer tez bulunamazsa, YÖK Tez Merkezi tarama bölümünde 158244 tez numarasıyla arayabilirsiniz.

Özet:

ÖZET 5-Fluorourasil Toksisitesinin Farmakogenetik Yönden Araştırılması 5-Fluorourasil (5-FU) kolorektal, meme, baş ve boyun bölgesi kanserleri gibi çoğu malinitenin tedevisinde yaygın olarak kullanılan bir kemoterapötik ilaçtır. Bir urasil analoğu olan 5-FU, timidilat sentazı (TS) inhibe eden bir metabolite dönüşmektedir. TS, DNA biyosentezi için esansiyel bir prekürsör olan timidinin sentezini katalizleyen enzimdir. Bu nedenle TS enzimi kanser kemoterapisi için önemli bir hedeftir. 5-FU'in in vivo yıkılımı sitozolik bir enzim olan dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) tarafından gerçekleştirilir. 5-FU'in %70-80'i DPD tarafından yıkılırken, % 10-20' si değişmeden idrarla atılır. DPD aktivitesi bireyler arasında farklılıklar gösterir. Düşük DPD aktiviteli bireyler 5-FU' i gerektiği kadar inaktive edemediklerinden, hematopoietik, nörolojik ve gastrointestinal toksisite oluşumuna neden olan aşın miktarda aktif 5-FU metaboliti oluşur. Timin urasiluria hastalığına sahip çocuklarda ve 5-FU'e bağlı toksisite görülen yetişkinlerin DPYD genlerinde çeşitli polimorfizmler tespit edilmiştir. Bu polimorfizmler arasında en bilinen G- >A dönüşümü sonucu ekzon 14' ün atlandığı ve önemli DPD eksikliğinin oluştuğu IVS14+1G>A mutasyonudur. TS geninin enhansır/promotor bölgesinde görülen değişken sayıda ardışık tekrarlar (VNTR: variable number of tandem repeats) ile (2 yada 3Tü tekrarlar) karakterize polimorfizm de 5-FU tedavisini etkileyebilmektedir. Tekrar sayısı arttıkça TS ekspresyon düzeyi artar. Bu nedenle 3 tekrara sahip homozigot hastalarda TS aktivitesi 2 tekrara sahip hastalara oranla daha yüksektir. Dolayısıyla bu hastaların 5-FU tedavisine verdikleri cevap iki tekrara sahip hastalardan daha düşüktür. DPD ve TS enzimlerini kodlayan genlerde gözlenen polimorfizmlerin belirlenmesi 5-FU tedavisi uygulanacak hastaların seçiminde önemli rol oynayabilmektedir. Bu çalışmada IVS14+1G>A ve VNTR alelik varyasyonlarının bir Türk popülasyonunda görülme sıklığı belirlenmiş ve diğer popülasyonlarla karşılaştırılmıştır. 120 kişilik Türk popülasyonundaki polimorfik DPYD ve TS alel frekanslarının belirlenmesinde polimeraz zincir reaksiyonu- restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi (PCR-RFLP) tekniklerinden yararlanılmıştır. Diğer etnik gruplardan elde edilen veriler de göz önünde bulundurularak Türk popülasyonunun IVS14+1G>A moleküler profili bir çok Asya (Japonya, Tayvan, Mısır) ve Avrupa (ingiltere) popülasyonununkiyle benzerlik göstermektedir. Diğer taraftan elde ettiğimiz TS alel frekans verilerinin Beyaz ırk TS alel değerleriyle oldukça benzer olduğu görülmüştür. Anahtar Sözcükler: 5-Fluorourasil, dihidropirimidin dehidrogenaz, Timidilat Sentaz, Polimorfizm, PCR. 100

Summary:

SUMMARY Investigation of 5-Fluorouracil Toxicity in Respect of Pharmacogenetics 5-Fluorouracil (5-FU) is a widely used chemetherapeutie rag to treat various malignancies mostly including colorectal, breast, head and neck cancers. 5-FU, an analogue of uracil, is converted to a metabolite that inhibits thymidylate synthase (TS). TS enzyme is catalyzing the synthesis of thymidine, an essential precursor for DNA biosynthesis. For this reason, this enzyme is a critical target in cancer chemotherapy. The detoxification of 5-FU in vivo is mainly due to cytosolic enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). 70-80% of administered dose of 5-FU is catabolized via DPD. 10-20 % of the drug is excreted unchanged in the urine. DPD activity varies among individuals. Patients with low DPD activity can not efficiently inactivate 5-FU, and form excessive amounts of active metabolites, which lead to haematopoietic, neurological and gastrointestinal toxicities that can be fatal. Several polymorphisms in the DP YD gene which encodes for the DPD enzyme have been recently identified in children with thymine uraciluria and adults with 5-FU related toxicity. Among the other polymorphisms in the DPD gene, the most prominent one resulting in severe DPD deficiency is a G- »A transition in 5 '-splice recognition site of intron 14 (IVS14+1G>A). A genetic polymorphism that is characterized by a variable number of tandem repeats (VNTR) (two or three repeats) in the enhancer/promoter region of TS gene might also affect the outcome of 5-FU therapy. A higher number of repeats increase expression levels of TS. Therefore, patients who have three tandem repeats have higher TS activity and a lower probability of responding to 5-FU therapy than patients with two tandem repeats. Together, the assessment of polymorphisms in genes that encode DPD and TS might be useful in selecting patients who are likely to tolerate and to respond adequately to 5-FU therapy. The aim of this study was to describe the genotyping assays to test for the presence of the IVS14+1G>A and VNTR polymorphisms in Turkish population and to make a comparison with the other ethnic groups. In this purpose, a polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) technique was used to identify frequency of the polymorphic DP YD and TS gene in a Turkish population including 120 individuals. The results reveal that, compared with other ethnic groups, the molecular profile of polymorphism at DP YD gene loci is similar to many Asian and European populations. On the other hand Turkish population TS allele frequency data is similar to Caucasian population. Further studies of various ethnic groups may suggest that analysis of these alleles would be therapeutic or diagnostic benefit in specific populations. Key Words: 5-Fluorouracil, Dihydropyrimidine Dehydrogenase, Thymidylate Synthase, Polymorphism, PCR. 101